来那度胺是一种重要的免疫调节剂,它的作用机制繁杂多样,主要借助作用于多个细胞内部的特定靶点,以此来发挥出治疗作用。
1. 核心靶点CRBN蛋白的作用
来那度胺重中之重的靶点是脑蛋白(CRBN),它属于E3泛素连接酶复合物的构成部分。药物跟CRBN相结合之后,会使该复合物的底物特异性产生改变,致使先前不会被降解的特定蛋白(像转录因子IKZF1和IKZF3)被泛素化进而降解,这对骨髓瘤细胞以及免疫细胞的功能有着直接的影响。
2. 对肿瘤微环境的免疫调节
那度胺可凭借降解IKZF1和IKZF,直接抑制像多发性骨髓瘤这类肿瘤细胞的增殖,进而诱导其凋亡,且这能够导致IKZF3激活T细胞以及NK细胞,增强针对该肿瘤细胞的杀伤能力,还能够抑制肿瘤微环境里促炎细胞因子的分泌,最终扭转免疫环境,从而实现改变免疫环境这一结果 。
3. 抗血管生成效应的实现
来那度胺有着确切的抗血管生成功效,此效果一部分是借助降低血管内皮生长因子(VEGF)以及成纤维细胞生长因子(bFGF)等促血管生成因子的分泌达成的,它可以抑制为肿瘤供应养分的新生血管生成,切断肿瘤的“营养供给” 。
4. 影响细胞因子与信号通路
一来那度胺能将TNF-α、IL-6、IL-10等形形色色多种细胞因子的水平予以调节在除上述种种直接靶点之外,二来它可在NF-κB、PI3K/Akt这般至为关键的数类细胞信号转导通路上实施有所影响,随后此等通路的变化一块儿对其抗肿瘤与免疫调节的多方面有效性增添其成效呢。
总结
来那度胺的作用不是经由单一靶点,是以CRBN作为核心,借助蛋白质降解、免疫调节、抗血管生成以及影响细胞信号网络等多种机制才协同发挥作用,这就解释了它在多种血液系统疾病治疗里存在有效性 。

