套细胞淋巴瘤（MCL）作为一种兼具惰性与侵袭性特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤，近年来因BTK抑制剂的广泛应用迎来治疗转机。全球已上市5款BTK抑制剂，从第一代伊布替尼到新一代非共价BTK抑制剂，为患者提供了愈加精准和持久的治疗选择。
疗效突破：从单药到联合治疗的进阶之路
伊布替尼作为首款BTK抑制剂，在复发/难治MCL患者中展现出66%的客观缓解率，完全缓解率达20%。然而其脱靶效应导致的腹泻、房颤等不良反应限制了临床应用。随着第二代BTK抑制剂问世，阿卡替尼在ACE-LY-004试验中取得81.5%的客观缓解率，将完全缓解率提升至47.6%，且房颤发生率显著降低。
联合治疗策略进一步提升了疗效天花板。伊布替尼联合维奈克拉的SYMPATICO研究显示，客观缓解率达81%，完全缓解率提升至62%，中位无进展生存期延长至35个月。阿卡替尼与维奈托克、奥妥珠单抗组成的AVO方案，在复发/难治患者中取得78%的客观缓解率和67%的完全缓解率。
治疗前沿：非共价BTK抑制剂破解耐药难题
针对超过25%患者因Cys481位点变异导致的耐药问题，非共价BTK抑制剂吡托布鲁替尼于2023年获美国FDA批准。BRUIN试验数据显示，该药在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的复发/难治患者中仍能达到49.3%的客观缓解率，其中因毒性停药患者群体的客观缓解率高达90.5%。
值得注意的是，吡托布鲁替尼展现出更优的安全性特征，仅3%患者因不良事件停药，≥3级房颤/房扑发生率仅为3.6%，为耐药患者提供了新的治疗希望。目前，国际首个BTK抑制剂头对头Ⅲ期试验BRUIN MCL-321正在推进，将进一步验证其疗效优势。
应用拓展：一线治疗领域持续探索
BTK抑制剂在初治患者中的应用探索取得积极进展。SHINE研究显示，伊布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗将老年初治患者的中位无进展生存期从52.9个月延长至80.6个月。阿卡替尼在初治领域的探索同样令人鼓舞，NHL33“WAMM”试验采用“三明治”方案，诱导治疗后客观缓解率达95%，94%患者实现微小残留病灶阴性。
针对年轻患者，TRIANGLE试验提示伊布替尼联合标准治疗可能达到与自体造血干细胞移植相当的疗效，3年总生存率达91%-92%，为个体化治疗提供了新依据。
随着第二代BTK抑制剂安全性的不断提升，以及非共价BTK抑制剂对耐药问题的突破，BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤治疗中的地位日益巩固。从复发难治到一线治疗，从单药使用到联合策略，这一类药物正推动着套细胞淋巴瘤治疗范式的革新，为患者带来更持久、更深度的治疗获益。
