近日，山东大学齐鲁医院彭军、李松和王姝文团队在血液学顶级期刊《Blood》发表重要研究成果，首次揭示原发免疫性血小板减少症（ITP）发病的新机制——B细胞中枢免疫耐受阶段的受体编辑缺陷是导致疾病发生的根源性原因。这一发现为ITP的长期治疗提供了全新思路。
机制突破：揭示ITP发病的源头缺陷
研究团队通过单细胞转录组与BCR测序技术，发现ITP患者在骨髓B细胞发育阶段存在显著的受体编辑不足。具体表现为重组激活基因（RAG）表达降低，同时伴随IGK V-J基因组距离显著缩短，这导致具有血小板反应性与多反应性的初始B细胞克隆在外周异常富集。
这种中枢免疫耐受机制的缺陷，使得潜在的致病性B细胞克隆能够逃逸正常筛选过程，最终发育为分泌抗血小板抗体的致病性浆细胞。这一发现从源头上解释了为何传统的外周B细胞清除治疗难以实现疾病根治。
实验验证：多层次证据链构建完整机制
研究采用渐进式实验设计，从组学分析、单克隆抗体功能验证到体内模型构建三个层面递进验证。单细胞测序显示ITP患者骨髓B细胞存在明显的IGK V/J片段使用偏倚，其IGK V-J基因组平均距离显著缩短，为“受体编辑不足”提供了可测量的分子表型。
在功能层面，研究人员从外周初始B细胞克隆得到的重组抗体显示出显著升高的血小板反应性和多反应性。这些扩增克隆携带更长的CDR3与更富阳性电荷的IgH CDR3，符合自身反应性抗体的典型序列特征。
治疗启示：为长期缓解提供新方向
通过构建可选择性抑制次级重排的体内小鼠模型，研究团队证实了受体编辑缺陷与自身抗体产生的因果关系。在未成熟B细胞阶段使用RAG抑制剂后，发育出的B细胞中抗血小板IgG分泌细胞显著增多，直接验证了发病机制。
这一发现对临床治疗策略具有重要启示。研究表明，单纯清除外周成熟B细胞可能无法根治疾病，针对未成熟/发育早期的致病性B细胞或恢复受体编辑过程，有望为ITP等自身免疫性疾病实现长期缓解提供全新治疗方向。
该研究首次将ITP的发病机制“上溯”到未成熟B细胞的中枢免疫耐受阶段，建立了从分子机制到免疫表型的完整证据链。IGK V-J基因组距离作为反映中枢免疫耐受状态的新型生物标志物，具有重要的临床预测价值。这一突破性发现不仅深化了对ITP发病机制的理解，更为开发根治性疗法奠定了理论基础。
