在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，奥西替尼的耐药是临床上面临的主要挑战。除了常见的耐药机制外，约1%-3%的奥西替尼耐药患者会出现BRAF基因融合，这一罕见但可靶向的变异，长期以来因缺乏有效治疗方案而困扰医患。近日，一则最新病例报道为这一困境带来了关键启示：奥西替尼联合MEK抑制剂曲美替尼，在该类患者中展现了明确的治疗活性。
病例回顾：从耐药识别到联合治疗尝试
患者为一名46岁无吸烟史女性，初诊为EGFR 19号外显子缺失（ex19del）晚期肺腺癌，伴多发转移。一线接受奥西替尼治疗后获得显著缓解。
首次进展与机制发现：治疗14个月后出现肝脏进展。再次活检揭示了耐药根源：在保留原有EGFR突变的同时，新检出CTNNA1-BRAF融合。患者随后接受了含铂化疗并维持治疗，再次获得缓解。
再次进展与联合用药：后续肝脏病灶再度进展，且持续存在BRAF融合。基于临床前证据，患者开始尝试奥西替尼（80mg/日）联合曲美替尼（1mg/日） 的双靶向治疗方案。
治疗结果：联合治疗带来了3个月的肝脏病灶部分缓解，同时颅内病灶保持稳定。尽管患者最终因出现其他耐药机制（如MET扩增）而疾病再次进展，但这一阶段性的成功，验证了该联合策略对于BRAF融合这一特定耐药机制的有效性。
机制与意义：为何联用可能有效？
BRAF融合在初治肺癌中极为罕见（0.1%-0.2%），但在EGFR-TKI耐药后发生率显著升高。与常见的BRAF V600E点突变不同，BRAF融合对RAF抑制剂（如达拉非尼）单药或联合MEK抑制剂通常不敏感。
研究指出，奥西替尼与曲美替尼的联合，可能通过同时阻断EGFR信号通路和BRAF融合下游的MEK信号通路，实现对肿瘤的双重抑制。本病例中观察到的短期缓解，与临床前研究结果相互印证，为该联合方案用于克服此类罕见耐药提供了宝贵的临床依据。
尽管该病例中联合治疗的缓解时间有限，且最终出现其他耐药，但它明确指出了奥西替尼联合曲美替尼是应对奥西替尼耐药后出现BRAF融合这一特定场景的可行探索方向。这一案例强调了在EGFR-TKI耐药后进行再次活检以明确耐药机制的极端重要性，并为未来开展更大规模的临床研究以优化联合策略奠定了基础。
