发表在《Journal of Biological Chemistry》的一项突破性研究成果，解释了卡博替尼抑制癌症的关键作用。该研究首次发现，已上市的多靶点激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib），能够选择性诱导p53基因的Y220C突变蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解，并有效抑制携带该突变的肿瘤生长。这为靶向最难治的癌症突变之一提供了全新的药物作用和治疗思路。
p53突变：癌症治疗的“顽固堡垒”
p53是最重要的抑癌基因，也是人类癌症中突变频率最高的基因。其突变不仅导致抑癌功能丧失，通常还会获得新的致癌功能。p53-Y220C是常见的p53突变热点之一，在卵巢癌、头颈鳞癌等多种肿瘤中高频出现，并与恶性肿瘤进展和不良预后密切相关。长期以来，直接靶向并恢复突变p53功能被视为极具吸引力却异常困难的科学挑战，目前全球尚无此类靶向药物获批上市。
意外发现：老药卡博替尼展现新本领
张熠教授团队在研究中发现，临床用于治疗多种实体瘤的卡博替尼，能特异性地促使p53-Y220C突变蛋白降解，而对其他类型p53突变或野生型p53蛋白无明显影响。进一步的机制研究揭示了其独特的作用方式：
精准结合：卡博替尼可直接与p53-Y220C突变蛋白结合。
破坏稳定：这种结合竞争性破坏了突变p53与去泛素化酶USP7之间的相互作用。
促其降解：进而促使E3泛素连接酶CHIP介导突变p53发生多聚泛素化修饰，最终通过蛋白酶体途径将其“粉碎”清除。
正是通过这一机制，卡博替尼在携带p53-Y220C突变的肿瘤细胞中表现出显著的生长抑制活性。
意义与展望：从“意外之喜”到“精准希望”
本研究首次报告了利用已上市临床药物选择性降解p53-Y220C突变体的策略，具有双重重要意义：
科学层面：极大拓展了对卡博替尼药物作用机制的认知，揭示了其超越激酶抑制的全新作用模式。
临床层面：为大量携带p53-Y220C这一特定突变的癌症患者，提供了潜在的、可快速进入临床验证的治疗新选择。研究为未来开发更精准的p53突变体降解剂奠定了坚实的理论基础。
该发现是靶向p53突变治疗领域的一项重要进展，有望推动针对这一“不可成药”靶点的药物研发进入新阶段，最终造福特定突变类型的癌症患者。
