2025年11月11日，南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授团队在《Cell Metabolism》发表重大研究成果，首次阐明脂肪组织来源的细胞外囊泡（EVs）及其携带的microRNAs是调控中枢瘦素敏感性的关键分子。这一发现为攻克肥胖治疗中的核心难题——中枢瘦素抵抗，开辟了全新治疗路径。
突破传统认知：脂-脑通讯异常是瘦素抵抗的始动因素
肥胖作为与2型糖尿病、高血压等代谢性疾病密切相关的复杂疾病，其根本原因在于长期能量失衡。尽管现有治疗手段能在短期内帮助患者减轻体重，但疗效有限且易反弹，其核心瓶颈在于对肥胖发生发展的病因机制认识不足。
研究团队突破传统研究视角，将关注点从“以大脑为中心”转向“器官间通讯”框架。研究发现，脂肪组织来源的细胞外囊泡能够跨越血脑屏障，特异性富集于下丘脑弓状核的瘦素受体神经元，通过增强中枢神经系统的瘦素敏感性来维持机体能量稳态。
机制深度解析：细胞外囊泡中的miRNAs发挥关键作用
通过一系列精巧的实验设计，研究团队揭示了脂肪细胞外囊泡发挥作用的具体机制。研究人员利用腺相关病毒介导的基因编辑技术，构建了特异性抑制脂肪EVs生成的动物模型。结果显示，抑制脂肪组织EVs产生后，小鼠出现显著体重增加和体脂率升高，其根本原因是摄食量增加和能量消耗减少。
进一步研究发现，健康来源的脂肪EVs能够显著减轻肥胖小鼠体重并改善能量代谢失衡，但这种作用在瘦素基因缺陷或瘦素受体基因缺陷的肥胖小鼠中消失，表明脂肪EVs的减重作用依赖于完整的瘦素信号通路。更重要的是，研究人员确认EVs中携带的miRNAs是介导该效应的关键组分，这些miRNAs构成了复杂的中枢瘦素信号调控网络。
治疗前景广阔：工程化外泌体展现临床应用潜力
基于机制研究的突破，研究团队进一步探索了其临床应用潜力。研究人员鉴定了脂肪EVs表面特异性表达的膜蛋白SIRPα和MCAM是介导中枢神经元靶向的关键分子，并据此构建了高效靶向中枢神经系统的工程化脑靶向外泌体。
实验证明，利用该脑靶向外泌体将具有促瘦素增敏作用的miRNAs递送至中枢，可显著恢复高脂饮食诱导的肥胖模型鼠的中枢瘦素敏感性，并有效促进减重和代谢重塑。这一发现为开发创新性肥胖治疗策略提供了全新的靶点与可行路径。
该研究不仅深化了对肥胖发病机制的理解，更重要的是为开发针对中枢瘦素抵抗的创新治疗方法提供了理论依据和技术路径。随着后续研究的深入推进，这一发现有望为全球数以亿计的肥胖患者带来新的治疗希望。
