随着全球老龄化的加剧，阿尔茨海默病作为老年人的重大健康挑战，其治疗策略的探索从未停歇。近日，一项发表于《Science Translational Medicine》的研究揭示了长寿人群中常见的PILRA基因突变如何帮助抵御这一神经退行性疾病，为开发创新疗法提供了关键科学依据。
基因发现：长寿人群的特殊基因变异
在阿尔茨海默病相关基因中，PILRA受体因其在健康百岁老人群体中的高频出现而备受关注。这种主要在小胶质细胞等免疫细胞表面表达的受体，其G78R基因变异被证实可显著降低ApoE4基因携带者的阿尔茨海默病发病风险。然而，这一保护作用的具体分子机制长期未能阐明。
加州大学尔湾分校与Denali Therapeutics的研究团队通过系统研究，首次揭示了该基因变异如何通过调节小胶质细胞功能发挥神经保护作用。小胶质细胞作为脑内常驻免疫细胞，已被证实是参与阿尔茨海默病发生发展的关键角色。
机制突破：改善小胶质细胞代谢与功能
研究人员利用人诱导多能干细胞来源的小胶质细胞模型发现，敲除PILRA基因能够有效逆转由ApoE4引发的免疫代谢缺陷。缺失该受体的小胶质细胞展现出更健康的代谢状态，包括增强的脂质储存能力、优化的线粒体功能以及更高的抗氧化活性，从而更好地抵御脂毒性压力。
除代谢改善外，PILRA敲除还显著提升了小胶质细胞的趋化能力，同时减轻了炎症反应，使其整体呈现更有利于维持脑内稳态的表型。进一步的机制研究表明，PPAR与STAT1/3信号通路参与了这一调控过程。
治疗前景：为创新药物研发开辟新路径
研究团队还将PILRA敲除的人源小胶质细胞移植至阿尔茨海默病模型小鼠体内，观察到小鼠脑内的淀粉样蛋白病理明显减轻，突触标志物水平也有所恢复。这表明调控小胶质细胞PILRA通路不仅能改善细胞状态，还可能直接影响疾病的核心病理进程。
更令人鼓舞的是，研究人员成功开发出一种能高亲和力阻断PILRA与配体结合的特异性抗体。该抗体在细胞模型中成功重现了基因敲除的关键保护表型，为靶向该通路的药物开发提供了直接证据。
临床意义：超越淀粉样蛋白靶向的新策略
随着抗淀粉样蛋白抗体等疗法的相继获批，阿尔茨海默病治疗已迈入新阶段，但其疗效与安全性仍有提升空间。此项研究揭示的PILRA通路机制，为疾病治疗提供了全新的干预方向。
通过调节小胶质细胞功能，特别是针对PILRA信号通路进行精准干预，有望在现有治疗体系之外开辟新的治疗途径。这一发现不仅解释了长寿人群为何能抵御阿尔茨海默病，也为开发更安全有效的神经保护策略奠定了重要科学基础，标志着阿尔茨海默病防治研究进入了新的探索阶段。
