近日，德国海德堡大学研究团队发表重要研究成果，揭示BCL-2抑制剂维奈托克与FLT3抑制剂吉瑞替尼在FLT3野生型高危急性髓系白血病治疗中具有显著协同作用。这一发现为克服维奈托克耐药难题提供了新的解决方案。
治疗困境：高危AML患者的临床挑战
急性髓系白血病好发于老年人群，其中多数患者无法耐受高强度化疗。维奈托克联合去甲基化药物虽已成为不适合强化疗AML患者的标准治疗方案，但在高危患者中疗效有限，原发耐药和治疗后复发问题突出。
研究表明，AML肿瘤细胞可通过代谢模式改变和MCL-1高表达等机制对维奈托克产生耐药。特别是在单核细胞表型AML中，BCL-2表达最低而MCL-1表达较高，这为双重抑制策略提供了理论依据。
机制突破：协同作用的关键路径
研究团队通过高通量药物筛选发现，吉瑞替尼与维奈托克在FLT3野生型高危AML中表现出卓越的协同效应。尤为重要的是，在TP53突变AML中，这一组合显示出最佳治疗效果。
深入的机制研究揭示，维奈托克耐药与FLT3信号通路上调密切相关。吉瑞替尼通过抑制ERK和GSK3A/B磷酸化，促进MCL-1经蛋白酶体降解，实现对FLT3和AXL激酶活性的双重抑制，从而有效克服耐药问题。
临床前景：从基础研究到治疗应用
在动物模型实验中，维奈托克-吉瑞替尼组合显著降低了FLT3野生型、TP53突变AML细胞的移植率。更令人鼓舞的是，在4例经过多重治疗的复发难治AML患者中，该组合方案显示出初步疗效。
尽管观察到血细胞减少等不良反应，但患者的外周血或骨髓原代细胞数量均有明显降低。这些临床观察结果为后续开展正式临床试验奠定了坚实基础。
这项研究不仅揭示了维奈托克与吉瑞替尼的协同作用机制，更重要的是为FLT3野生型高危AML患者提供了新的治疗方向。随着进一步临床研究的推进，这一创新组合方案有望为面临治疗困境的AML患者带来新的希望。
